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目前，HER2-low逐渐成为一种新的乳腺癌治疗亚型。HR阳性患者中HER2-low的临床病理特征如何，不同HER2状态是否影响RS预后？

人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌最重要的预后及预测生物标志物之一。根据免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）结果，乳腺癌被分为HER2阳性和HER2阴性。只有HER2阳性患者才能从传统的抗HER2药物中获益。最近，乳腺癌HER2非阳即阴的二分类法受到挑战，越来越多的专家学者开始关注HER2-low乳腺癌能否成为独立亚群，有无独特的治疗策略。

HER2-low亚型占浸润性乳腺癌的45%-55%。既往传统抗HER2靶向药物对HER2阳性乳腺癌显示出显著性临床获益，但未能在HER2-low治疗领域“大展身手”。临床实践中，这类患者通常根据激素受体（HR）状态划入管腔样或三阴性进行治疗。然而，越来越多的研究发现，HER2-low和HER2-0之间的差异在HR阳性乳腺癌中比在三阴性乳腺癌中具有更大的临床影响。提示HER2-low可能作为独立亚群进行精准治疗。一项研究对2099例HR阳性乳腺癌患者数据进行了回顾性分析，旨在探索HER2-low和HER2-0乳腺癌的临床病理学特征和不同HER2状态下21基因检测风险评分（RS）的预测价值。该研究结果提示，HER2-low和HER2-0患者的大多数临床病理学特征和基因表达分布相似，但HER2-low队列中ER高表达的比例更高；HER2-low可能不是HR阳性患者的预后因素。本研究为进一步了解HER2-low乳腺癌的特征提供了新的循证。特撷选该研究重点内容如下，供读者参考。

方法

回顾性分析2009年1月至2019年1月期间诊断为HR阳性的2099例原发性女性乳腺癌患者的临床数据。纳入标准包括：（1）雌激素受体（ER）阳性：通过IHC染色确定≥1%细胞核着色；（2）详细的HER2 IHC和ISH结果；（3）21基因检测报告完整；（4）非转移性乳腺癌。中位随访时间为50.19个月。IHC评分为0则定义为HER2-0，IHC评分为1+或2+且ISH扩增结果为阴性则定义为HER2-low。

结果

HER2-low和HER2-0患者的基线特征

在2099例HR阳性患者中，82.5%的患者为HER2-low（n=1732），其中，878例为HER2 1+，854例为HER2 2+/ISH-。比较HER2-low和HER2-0队列的年龄、绝经状态、组织学分级、孕激素受体（PR）状态、美国癌症联合委员会（AJCC）分期，未发现显著差异。16%的HER2-low患者和10.5%的HER2-0患者（p=0.01）病理类型为其他。HER2-low队列也具有较高比例的高组织学分级患者（p=0.02）。根据ER IHC表达的中位百分比将其分为：<90%和≥90%。与HER2-0患者相比，ER高表达在HER2-low队列中比HER2-0队列更为常见（78.2% vs 58.6%，p<0.01）。

无论确诊日期如何，HER2-low和HER2-0队列的遗传风险和术后治疗方案无显著差异。HER2-low和HER2-0队列中RS基因表达大部分相似，只有HER2-low队列中HER2 mRNA水平略高于HER2-0队列（图1）。HER2和ER mRNA水平在HER2-0和HER2-low队列中均呈正相关。

图1. RS基因在HER2-low和HER2-0队列中的表达

HER2-low和HER2-0患者的生存结局

随访期间，共发生146例DFS事件（HER2-low队列为123例，HER2-0队列为33例）。HER2-low和HER2-0队列的生存结局（图2）无显著差异（HR=1.04，95%CI 0.7-1.55，p=0.8）。亚组分析显示，无论接受卵巢功能抑制（OFS）还是化疗，两组生存结局相似。本研究还探索了临床病理学因素对不同HER2状态亚组中DFS的影响（表3）。在HER2-0队列中，校正后PR阳性（HR=0.45 95%CI 0.21-0.97，p=0.04）预示着更好的生存期，更高的pN分期（HR=2.63，95%CI 1.09-6.34，p=0.03）预示着更差的生存期。在HER2-low队列中，多变量分析显示，仅高Ki-67指数与较差的生存期相关（HR=1.57，95%CI 1.02-2.44，p=0.04）。

图2. 不同HER2状态下的DFS

不同HER2状态下RS的预测价值

本研究在三个队列中评估了RS的预测价值：2015年12月前诊断的HER2-0队列，2015年12月前诊断的HER2-low队列，2016年1月后诊断的HER2-low队列（图3）。在HER2-0队列中，高RS患者的生存率明显差于低/中RS患者（图3A，p=0.03）。但在HER2-low患者中，RS与生存结局无显著相关性（图3B，C）。分析2016年1月后诊断为HER2-0的患者数据，可能由于DFS事件有限（n=5），不同RS评分组间没有显著差异。

图3. 不同RS患者的DFS。A：2015年12月前诊断的HER2-0队列，B：2015年12月前诊断的HER2-low队列，C：2016年1月后诊断的HER2-low队列

该研究还评估了连续RS对生存率的影响。亚群治疗效果模式图（STEPP）分析显示，当RS超过30时，HER2-low队列的5年DFS率优于HER2-0队列（图4）。约70%的高遗传风险患者（2015年12月前RS>30，2015年1月后RS>25）接受了化疗。具有不同遗传风险的HER2-low和HER2-0队列接受化疗的比例相似。

图4. 根据中位RS，不同HER2状态患者的5年DFS

根据HER2状态，不同RS水平对DFS的影响

本研究进一步评估了RS水平在不同HER2状态患者中的预后作用。在HER2-0队列中，增殖相关基因及其大部分组成基因与DFS呈负相关。尽管GRB7高表达可能是生存期较差的预测因素（HR=1.39，95%CI 1.04-1.87，p=0.03），但HER2相关基因没有显著性预后价值。侵袭相关基因评分高与较差的生存率相关。ER相关基因与DFS无显著相关性。

在HER2-low队列中，增殖相关基因不能预测生存结局。同时，较高的HER2相关基因评分与较差的DFS相关（HR=1.89，95%CI 1.02-3.48，p=0.04），在HER2-0队列中未观察到这一结果。侵袭相关基因仍然是不良预后因素。ER相关基因对DFS的影响不明显。

表4. 基于HER2状态，RS水平及其组成基因对DFS的影响

并且，交互检验结果显示，大多数增殖相关基因与HER2状态存在显著相关性。在经AJCC T分期和N分期校正的多变量分析中也发现了类似结果。而HER2相关基因（或侵袭相关基因）与HER2状态的相关性并不显著。

思考与总结

近年来，新型抗体药物偶联物（ADCs）对HER2-low乳腺癌的显著治疗效果引发了人们对这种潜在新亚型的兴趣。本研究比较了HR阳性早期乳腺癌患者中HER2-low和HER2-0的临床病理学特征和RS基因表达。研究结果表明，HER2-low与ER表达呈正相关。RS和增殖组成基因在预测HER2-0患者的DFS方面优于HER2-low。该研究结果为RS在HER2-low患者中的应用提供了重要参考信息。

HER2-low和HER2-0患者的大多数临床病理特征和基因表达分布相似。然而，与HER2-0肿瘤相比，HER2-low乳腺癌中ER蛋白高表达的可能性更高。来自RS报告的数据也显示HER2和ER mRNA水平之间存在重要相关性。这与之前在HER2阴性患者中的证据一致。有研究报道ER和HER2之间交互作用，可能会干扰内分泌治疗。HER2-low/HR阳性乳腺癌患者ER与HER2的密切相关性是否会影响内分泌药物的治疗效果，还有待进一步研究。

生存分析显示HER2-low和HER2-0患者之间无明显差异。尽管先前的研究表明HER2的适度表达可能是一个不利的预后因素，但本研究显示，在HR阳性患者中，HER2状态（low/0）不是一个独立的预后因素。最近的两项研究也发现HER2-low和HER2-0的HR阳性乳腺癌患者的生存结局相似。此外，一项研究表明，与HER2-low相比，HR及其相关基因可能是HER2-low/HR阳性乳腺癌的主要肿瘤学驱动因素。

本研究进一步评估了RS组成基因在HER2-low和HER2-0患者的预后价值。值得注意的是，几乎所有增殖相关基因均是HER2 0患者的强预后不良因素，但未发现它们在HER2-low患者的预测价值。有趣的是，Ki-67蛋白表达与HER2-low患者的预后有关，而Ki-67的mRNA表达水平与HER2-low患者的预后无关。结果难以复制和缺乏对Ki-67阈值的共识可能会削弱Ki-67蛋白表达的预后价值的可靠性。因此，增殖相关多基因可能比单独Ki-67蛋白表达更能反映肿瘤增殖能力。交互测试证实，当HER2状态改变时，增殖相关基因表现不同。提示RS可能放大了增殖相关基因在HER2-low乳腺癌中的作用。HER2相关基因对两个队列DFS的影响也不一致。HER2相关基因评分高与HER2-low的不良DFS相关。在HER2-0队列中，HER2相关基因未显示出对DFS的重要影响。

由于在TAILORx研究发表后，瑞金医院公认的RS阈值发生了变化，本研究根据诊断日期使用了不同阈值。结果发现，RS在HER2-0患者中作为DFS预测因子有良好的表现，但在HER2-low患者中则没有。STEPP分析显示，当RS为>30时，HER2-low和HER2-0患者的生存差异明显。根据RS算法，增殖相关基因的系数最高，其可预测性的缺失可能影响RS在HER2-low乳腺癌中的表现。因此，本研究认为RS更适用于HER2-0患者，而HER2-low患者需要更精确的RS范围。

总体而言，上述结果表明HER2-low可能不是HR阳性患者的预后因素，并且发现RS及其增殖相关基因对HER2-low患者的临床意义有限。该研究为HER2-low乳腺癌的临床病理学特征提供了循证依据。未来，可继续开展研究探索HER2-low/HR阳性乳腺癌患者中RS范围的细化，提高RS在HER2-low乳腺癌的适用性。

参考文献：

[1].Chen M, Chen W, Liu D, et al. Prognostic values of clinical and molecular features in HER2 low-breast cancer with hormonal receptor overexpression: features of HER2-low breast cancer. Breast Cancer. 2022 Sep;29(5):844-853.

审批编号：CN-105959

过期日期：2023-11-16

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